Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему: Новая модель экспериментального депрессивного синдрома
Оглавление диссертации Крупина, Наталия Александровна :: 2000 :: Москва
ГЛАВА 1. Экспериментальные модели депрессивных состояний. 1.1. Модель психопатологического состояния как инструмент для исследования патогенетических механизмов заболеваний центральной нервной системы.
1.2. Экспериментальные модели депрессивных состояний: классификация и сравнительный анализ.
ГЛАВА 2. Современные представления о патофизиологических механизмах развития депрессивных состояний.
2.1. Взаимосвязь тревожных и депрессивных расстройств.
2.2. Моноаминергические механизмы развития депрессий.
2.3. Электрофизиологические исследования депрессивных состояний.
2.4. Иммунологические корреляты депрессий.
2.5. Проблема взаимосвязи депрессии и боли.
ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 4. Разработка модели экспериментального депрессивного синдрома, вызванного введением нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) крысам (поведенческий анализ) 4.1. Теоретические и экспериментальные предпосылки создания модели МФТП-индуцированного депрессивного синдрома.
4.2. Динамика изменения ряда показателей мотивационной деятельности у крыс, вызванного введением животным нейротоксина МФТП.
ГЛАВА 5. Разработка многопараметрового метода комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс.
ГЛАВА 6. Оценка адекватности модели экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс
6.1. Нейрофармакологический анализ модели
6.1.1. Влияние парлодела на развитие экспериментального депрессивного синдрома.
6.1.2. Влияние мелипрамина на развитие экспериментального депрессивного синдрома.
6.1.3. Влияние буспирона на развитие экспериментального депрессивного синдрома.
6.1.4. Разработка метода интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс.
6.1.5. Сравнительный анализ эффективности действия парлодела, мелипрамина и буспирона на модели депрессивного синдрома.
6.2. Электрофизиологический анализ изменений характеристик парадоксального сна у крыс с депрессивным синдромом.
ГЛАВА 7. Нейропатофизнологический анализ развития экспериментального депрессивного синдрома
7.1. Изучение электрической активности структур мозга у крыс с депрессивным синдромом
7.1.1. Динамика изменения электрической активности в структурах мозга крыс при экспериментальном депрессивном синдроме.
7.1.2. Влияние парлодела на электрическую активность структур мозга при экспериментальном депрессивном синдроме.
7. 2. Изучение сенсомоторной реактивности (по акустическому стартл-ответу) у крыс с депрессивным синдромом.
ГЛАВА 8. Нейрохимический анализ развития экспериментального депрессивного синдрома.
ГЛАВА 9. Анализ изменений иммунного статуса у крыс в динамике развития экспериментального депрессивного синдрома.
ГЛАВА 10. Изучение ноцицептивных рефлекторных реакций у крыс с экспериментальным депрессивным синдромом
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Крупина, Наталия Александровна, автореферат
Актуальность темы. Проблема изучения патофизиологических механизмов развития депрессивных состояний относится к числу наиболее актуальных проблем фундаментальной медицины. Распространенность депрессивных состояний среди населения земного шара по данным ВОЗ составляет около 5 % (Синицкий В.Н., 1986; Schatzberg A.F., 1997). Вероятность развития в течение жизни униполярной депрессии составляет от 10 до 20% (Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1998). Депрессивный аффект представляет собой одну из форм эмоционального реагирования человека, отличающуюся при патологии от естественных эмоций в основном затяжным течением, интенсивностью и суицидальным риском, который реализуется в 10-15% случаев (Вовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982; Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1998; Angst J., 1997). Депрессия и тревожность часто взаимосвязаны (Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1998; Angst J., et al., 1997; Van Praag M., 1998). Депрессия по современным представлениям рассматривается как хроническое заболевание (Solomon D.A. et al., 1997), связанное с субъективным ощущением тяжелых страданий и социальной декомпенсацией заболевших, что выражается в существенном снижении качества их жизни и ограничении профессиональной пригодности. Таким образом, клинико-эпидемиологические данные ставят проблему изучения патофизиологических механизмов развития депрессивных состояний и разработку их эффективной патогенетической терапии также в ряд наиболее актуальных медико-социальных проблем.
Одним из основных путей решения данной проблемы является моделирование депрессивных состояний в эксперименте (Animal models of depression, 1990; Kornetsky С., 1989; Smith D.F., 1990; Willner P., 1984, 1995). Известно, что депрессивные состояния этиологически и нейрохимически гетерогенны (Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1998; Gibbons R.D., Davis J.M., 1986; Hodgkinson S. et al, 1987; King DJ., Cooper S.J., 1989; Krishnan K.R.R., 1991; Mendlewicz J., 1988; Samson J.A. et al., 1985; Schatzberg A.F. et al., 1982, 1985, 1987, 1989), что определяет необходимость разработки моделей разных типов депрессивных расстройств - эндогенных, стрессогенных, генетически обусловленных. Каждая модель разрабатывается или применяется для решения конкретной поставленной задачи с целью получения с ее помощью ответа на поставленный вопрос, и может рассматриваться как модель депрессивного расстройства определенного типа, если она воспроизводит хотя бы один аспект моделируемого феномена, который в клинике рассматривается как ключевой компонент заболевания (Kornetsky С., 1989). В настоящее время накоплен большой объем экспериментальных данных о роли нарушений различных нейрохимических и нейрофизиологических механизмов в патогенезе депрессивных состояний, однако до сих пор базисные механизмы депрессий не ясны (Волынкина Г.Ю., Суворов Н.Ф., 1981; Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1998; Стрелец В.Б. и др., 1996; van Praag Н.М., 1998).
Принципиально одинаковая качественная характеристика депрессивного аффекта при депрессиях разного генеза предполагает существование общих пусковых патофизиологических механизмов депрессивных состояний. Идея общности патофизиологических закономерностей развития различных расстройств ЦНС развита в теории генераторных и системных механизмов нервных расстройств (Г.Н.Крыжановский, 1980 - 1997), на ее основе разработан целый ряд новых моделей различных нервно-психических расстройств.
В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли снижения активности дофаминергической (ДА-ергической) системы и базальных ганглиев в развитии депрессивных состояний (Арушанян Э.Б.,
1987; Calabresi P. et al, 1997; Jimerson D.C., 1987; Drevets W.C. et al., 1992). В работах В.М. Смирнова (1976) и Э.Б. Арушаняна с сотр. (1979, 1980, 1994) было показано, что длительная подпороговая для вызова каудатной реакции задержки движения электрическая стимуляция стриатных структур способна на длительный срок блокировать фобические расстройства у человека и вызвать у кошек состояние поведенческой депрессии с дефектами в мотивационной сфере без видимых нарушений моторики. Было обнаружено, что усиление активности структур стриатума сопровождается подавлением тревожных состояний и успокоением крыс (Крыжановский Г.Н. и др., 1991).
Исходным в наших исследованиях послужило предположение о том, что гиперактивация ограничительных механизмов стриатума является базовым патофизиологическим механизмом возникновения моторной и ментальной заторможенности при депрессивных нарушениях, причем гиперактивный стриатум может играть роль патологической детерминанты, формирующей патологическую систему, деятельность которой клинически проявляется в виде депрессии.
Известно, что пронейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропири-дин (МФТП) специфически поражает тела ДА-ергических нейронов среднего мозга (German D.C. et al., 1992; Kopin I.J., 1992) и вызывает длительное истощение ДА в стриатуме (Fuller R.W., 1992), что может приводить к развитию признаков паркинсонизма у животных и человека, в том числе моторной заторможенности (Burns R.C. et al., 1983; DeLong M.R., 1990; Langston J.W. et al., 1983; Крыжановский Г.Н. и др., 1988). Коморбидность паркинсонизма и депрессивных расстройств по данным последних лет достигает 50 - 100% (Голубев B.JI. и др., 1999), причем развитие депрессивных состояний связывается со снижением активности мезолимбокортикальных ДА-ергических систем мозга. ДА-дефицитные (ДАзависимые) депрессии в клинике выделяются в особую группу (Моиге11. е! а1., 1987).
На основании сказанного разработка модели депрессивного синдрома с помощью специфического для ДА-ергических нейронов пронейротоксина МФТП открывает перспективы для изучения патофизиологических механизмов ДА-зависимых депрессивных состояний и поиска новых подходов к патогенетической терапии таких расстройств.
Цель исследования заключалась в создании новой модели экспериментального депрессивного синдрома у крыс путем хронического системного введения животным пронейротоксина МФТП и изучении на этой модели базисных патофизиологических механизмов возникновения и развития депрессивных состояний.
1. Анализ изменения поведения крыс, вызванного многократным системным введением животным пронейротоксина МФТП с точки зрения возможности рассматривать совокупность выявленных нарушений как модель экспериментального депрессивного синдрома, соответствующую принципу феноменологического изоморфизма с клиническим прообразом депрессии.
2. Разработка метода оценки тревожно-фобического уровня у крыс.
3. Разработка метода оценки выраженности депрессии поведения у крыс.
4. Анализ модели на соответствие принципу фармакологического изоморфизма с клиническими формами депрессии: изучение эффектов действия антидепрессантов на развитие экспериментального депрессивного синдрома.
5. Изучение динамики изменения электрической активности структур мозга и характеристик ЫЕМ-сна при экспериментальном депрессивном синдроме.
6. Изучение сенсомоторной реактивности у крыс с депрессивным синдромом.
7. Изучение динамики изменения уровня медиаторов дофамина, серотонина и норадреналина, их предшественников и метаболитов в мозге крыс с экспериментальным депрессивным синдромом.
8. Изучение иммунного статуса у крыс с депрессивным синдромом.
9. Анализ динамики изменения болевой чувствительности у крыс с депрессивным синдромом.
10. Поиск корреляционных взаимосвязей между выраженностью депрессивного состояния у крыс и изменением ряда патофизиологических характеристик депрессивного синдрома.
Разработана модель экспериментального депрессивного синдрома, вызываемого путем многократного системного введения крысам специфического для дофаминергических нейронов нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) и проявляющегося в развитии у животных состояния снижения основных видов мотивационной деятельности в сочетании с признаками агедонии и "поведенческого отчаяния". Установлено соответствие ДА-дефицитзависимой модели экспериментального депрессивного синдрома принципам феноменологического и фармакологического изоморфизма с клиническим прообразом ДА-зависимой депрессии. Показано, что модель воспроизводит сопутствующие депрессивному состоянию изменения структуры КЕМ-сна и нарушения иммунного статуса, что свидетельствует об ее адекватности.
Разработаны новый метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс и новый многопараметровый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс, основанные на ранжировании изменения ряда показателей мотивационной деятельности животных.
Получены экспериментальные свидетельства того, что нарушения функциональной активности нигростриатной ДА-ергической системы при экспериментальном депрессивном синдроме связаны с нарушением образования предшественника дофамина.
Установлено образование аутоантител к дофамину и серотонину в сыворотке крови крыс с экспериментальным депрессивным синдромом. Впервые получены данные о различной динамике изменения уровня и частоты встречаемости аутоантител к дофамину и серотонину у крыс в процессе развития ДА-дефицитзависимой депрессивной симптоматики и восстановления поведенческой активности, позволяющие делать заключение об участии антител к дофамину в патогенезе депрессивного синдрома.
Показано, что изменение сенсомоторной реактивности может служить характеристикой развития дофамин-дефицитзависимых депрессивных состояний.
На модели МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома впервые получены прямые свидетельства того, что патофизиологической основой развития ДА-дефицитзависимых депрессивных состояний является гиперактивация структур каудато-путаменального комплекса мозга. В совокупности с данными о перестройке электрических процессов не только в структурах каудато-путаменального комплекса, но также в гиппокампе и сенсомоторной коре мозга крыс на основе анализа собственных результатов с позиции теории генераторных и системных механизмов нервных расстройств высказывается предположение о том, что в основе экспериментального ДА-дефицитзависимого депрессивного синдрома лежит формирование в ЦНС патологической системы, роль патологической детерминанты в которой играют структуры каудато-путаменального комплекса.
Получены оригинальные данные о независимости патологических систем, лежащих в основе ДА-дефицитзависимых депрессивных состояний и тревожности.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Данные, полученные в диссертационном исследовании, вносят существенный вклад в понимание патофизиологических механизмов развития депрессивных состояний, что определяет новую стратегию комплексной патогенетической терапии депрессивных расстройств.
Разработанная в исследовании модель МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома может быть эффективно использована для дальнейшего изучения механизмов развития ДА-дефицитзависимых депрессивных состояний и коморбидных им симптомов и синдромов, а также может успешно применяться для скрининга потенциальных антидепрессантов. Практическая значимость работы определяется также тем, что новые методы оценки выраженности депрессии поведения и тревожности у животных могут быть использованы для изучения в эксперименте корреляционных зависимостей между изменениями эмоционального состояния и различных физиологических показателей в целях разработки прогностических критериев течения заболевания и выработки стратегии терапевтического воздействия. Основные положения, выносимые на защиту.
1. Многократное системное введение крысам пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в дозе 15-20 мг/кг вызывает развитие у животных нарушений в поведении, которые могут быть в целом охарактеризованы как модель экспериментального депрессивного синдрома.
2. Фармакологический и нейрохимический анализ модели МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома у крыс, характер нарушений КЕМ-сна и изменения иммунного статуса у животных свидетельствуют об адекватности модели ДА-дефицитзависимого экспериментального депрессивного синдрома клиническому прообразу ДА-дефицитзависимых депрессий.
3. Разработанные новые методы оценки тревожно-фобического уровня и интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс, основанные на ранжировании ряда видоспецифических для этих животных признаков нарушения мотивационного поведения, дают возможность эффективного выявления препаратов с анксиолитическими и антидепрессантными свойствами.
4. Патофизиологической основой развития МФТП-индуцированного ДА-дефицитзависимого экспериментального депрессивного синдрома является гиперактивация структур каудато-путаменального комплекса и формирование патологической системы, в состав которой, как минимум, входят также структуры сенсомоторной коры и гиппокампа.
5. Патологические системы, лежащие в основе ДА-дефицитзависимого депрессивного состояния и тревожности, различны.
6. Изучение в эксперименте корреляционных взаимосвязей между изменениями эмоционального состояния и различными физиологическими показателями целесообразно для разработки прогностических критериев течения заболевания и выработки стратегии терапевтического воздействия.
Внедрение результатов работы.
Результаты исследований по разработке метода оценки тревожно-фобических состояний у крыс внедрены в учебный процесс на кафедре физиологии человека и животных в Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова.
Материалы диссертации представлены на 2-ой Всесоюзной конференции «Принципы и механизмы деятельности мозга человека» (Ленинград, декабрь 1989 г., Россия), на учредительном Конгрессе международного общества по патофизиологии (Москва, июнь 1991 г., Россия), на XXXII Конгрессе международных физиологических обществ (XXXIIIUPS Congress, Глазго, 1-6 августа 1993 г., Великобритания), на 5-ой международной встрече Европейского общества по поведенческой фармакологии (5th Int. EBPS Meeting, Берлин, 11-15 сентября 1994 г., Германия), на 2-ом международном Конгрессе по патофизиологии (Киото, 18-24 ноября 1994 г., Япония), на Первом Европейском Конгрессе по фармакологии (Милан, 16-19 июня 1995 г., Италия), на 8-ом Конгрессе Европейского Колледжа по нейропсихофармакологии (8th ECNP Congress, Венеция, 30 сентября-4 октября 1995 г., Италия), на рабочем совещании Международной академии биомедицинских и лекарственных исследований «Новые терапевтические показатели антидепрессантов» (Брюге, 22-23 марта 1996 г., Бельгия), на 6-ой двухгодичной встрече Европейского общества по поведенческой фармакологии (6th Int. EBPS Meeting, Кальяри, 17-21 мая 1996 г., Италия), на Первом Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 17-19 октября 1996 г., Россия), на 6-ом международном Конгрессе по биологической психиатрии (Ницца, 22-27 июня 1997 г., Франция), на XXXIII Конгрессе международных физиологических обществ (XXXIII IUPS Congress, Санкт-Петербург, 30 июня-5 июля 1997 г., Россия), на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 1999 г., Россия), на Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 14016 октября 1999 г., Россия).
Заключение диссертационного исследования на тему "Новая модель экспериментального депрессивного синдрома"
1. На основе общей теории генераторных и системных механизмов нервно-психических расстройств создана модель экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызываемого системным введением животным специфического для дофаминергических нейронов пронейротоксина 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП).
2. Депрессивный синдром проявляется у крыс в снижении двигательной и исследовательской активности, снижении уровня суточного потребления жидкости, уменьшении предпочтения потребления 10%-ного раствора сахарозы перед водой, увеличении длительности иммобилизации, возрастании индекса депрессивности в тесте принудительного плавания, снижении массы тела, что свидетельствует о развитии у животных состояния снижения основных видов мотивационной деятельности с признаками агедонии и "поведенческого отчаяния". Для количественной оценки выраженности депрессивного компонента в поведении крыс разработан новый метод, основанный на ранжировании ряда показателей снижения мотивационного уровня у животных.
3. Более высокую эффективность в предотвращении симптомов депрессивного синдрома у крыс проявляют парлодел, основой которого является стимулятор дофаминергической функции бромокриптин, и трициклический антидепрессант мелипрамин по сравнению с анксиолитиком с антидепрессивными свойствами буепироном. Данные свидетельствуют в пользу существования фармакологического изоморфизма модели и ее клинического прообраза.
4. Экспериментальный депрессивный синдром, вызванный введением МФТП, является дофамин-дефицитзависимым, о чем свидетельствует снижение содержание предшественника дофамина ДОФА и дофамина в стриатуме мозга крыс. Данные подтверждают особую роль структур стриатума в патогенезе ДА-дефицитзависимого депрессивного синдрома.
5. При экспериментальном депрессивном синдроме у крыс выявлены нарушения в течении ЛЕМ-сна, характерные для эндогенной депрессии в клинике - уменьшение латентности ЯЕМ-сна и увеличение частоты его наступления, что позволяет рассматривать новую модель экспериментального депрессивного синдрома как модель состояния по типу эндогенной депрессии.
6. При развитии экспериментального депрессивного синдрома в структурах каудато-путаменального комплекса мозга крыс регистрируется эпилептиформная активность и выявляются изменения спектральной плотности мощности электрической активности в диапазоне 8-частот и си-частот, свидетельствующие об образовании генератора патологически усиленного возбуждения. Происходит перестройка электрических процессов в гиппокампе и сенсомоторной коре мозга крыс. Введение парлодела предотвращает возникновение эпилептиформной активности и перестройку электрических процессов в мозге. Гиперактивные структуры стриатума можно рассматривать как патологическую детерминанту, формирующую патологическую систему, объединяющую различные структуры мозга и являющуюся нейропатофизиологической основой депрессивного синдрома.
7. Динамика изменения уровня тревожности у крыс с депрессивным синдромом зависит от исходного тревожно-фобического уровня, который определяли с помощью разработанного нового метода оценки тревожно-фобических состояний у крыс, основанного на ранжировании видоспецифических поведенческих показателей проявления тревожности и страха в ответ на предъявление тест-стимулов. У крыс с исходно низким уровнем тревожности развитие депрессивной симптоматики сопровождается его повышением, у крыс с исходно высоким уровнем тревожности - снижением. Отсутствие корреляции между величиной тревожно-фобического уровня и выраженностью поведенческой депрессии свидетельствует о самостоятельности патологических систем, лежащих в основе формирования тревожных и депрессивных состояний.
8. Развитие дофамин-дефицитзависимого депрессивного состояния у крыс характеризуется уменьшением амплитуды акустического стартл-ответа и, в большей степени, снижением его предстимульного торможения.
9. Нарушения иммунного статуса у крыс с экспериментальным депрессивным синдромом - снижение количества Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, уменьшение фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов и образование аутоантител к нейромедиаторам дофамину и серотонину в сыворотке крови - свидетельствуют о развитии у животных вторичного иммунодефицита, характерного для клинической депрессии. На основании полученных данных можно полагать, что иммунные нарушения вызваны патологией центральной регуляции как следствием формирования патологической системы дофамин-дефицитзависисмого депрессивного синдрома.
10. Развитие депрессивной симптоматики сопровождается возникновением гипералгезии на термические воздействия, однако отсутствие корреляционной взаимосвязи между выраженностью поведенческой депрессии и снижением порогов болевой чувствительности дает основание считать патологические системы, лежащие в основе этих синдромов, различными.
В настоящем исследовании была поставлена цель создания новой простой для воспроизведения модели экспериментального депрессивного синдрома, удовлетворяющей основным требованиям изоморфизма с клинической депрессией, и изучения на этой модели патогенетических механизмов возникновения и развития депрессивных состояний. В основу создания модели была положена идея общности патофизиологических закономерностей развития различных расстройств ЦНС, развитая в теории генераторных и системных механизмов нервных расстройств (Г.Н.Крыжановский, 1980 - 1997),
В соответствии с поставленной целью была разработана новая модель экспериментального депрессивного синдрома у крыс, в основу которой положено действие пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), вызывающего нарушения функциональной активности ДА-ергических нейронов среднего мозга. Критерием возникновения депрессивного синдрома явилось развитие у крыс комплекса симптомов нарушений поведения, свидетельствовавших о снижении основных мотивационных драйвов: угнетение двигательной и исследовательской активности, уменьшение суточного потребления жидкости, падение массы тела, косвенно отражающее ослабление пищевого драйва, уменьшение предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой (агедония) и снижение длительности иммобилизации одновременно с ростом индекса депрессивности в тесте принудительного плавания. В целом, изменения поведения животных можно оценить как состояние, характеризующееся снижением мотивационной деятельности в сочетании с признаками агедонии и "поведенческого отчаяния", что позволяет рассматривать вызванное состояние как новую модель депрессивного синдрома у крыс и говорить о ее соответствии принципу феноменологического изоморфизма клиническому прообразу - униполярной депрессии. Модель экспериментального депрессивного синдрома удовлетворяет также критерию «внешней схожести» по Уилнеру и может быть отнесена к группе «моделей поведенческого сходства» по МакКинни (см. гл. 1.2.).
Анализ модели на соответствие принципу фармакологического изоморфизма показал, что более высокую эффективность в предотвращении развития признаков МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс проявляют агонист Т>г ДА-рецепторов бромокриптин (фармакопейный препарат парлодел) и ингибитор обратного захвата моноаминов трициклический антидепрессант мелипрамин по сравнению с буспироном -смешанным агонистом серотониновых 5-НТ1А и агонистом/антагонистом ДА-рецепторов, который и в клинике проявляет смешанное анксиолитическое/ антидепрессантное действие. Результаты исследований свидетельствуют о дофамин-дефицитзависимом характере развития данного экспериментального депрессивного синдрома и о наличии в значительной степени соответствия модели принципу фармакологического изоморфизма с клиническим прообразом. Адекватность модели не отвергается критерием «предсказательной силы» по Уилнеру. По своим характеристикам новая модель экспериментального МФТП-индуцированного синдрома может быть отнесена к группе моделей «эмпирической обоснованности» по МакКинни. Наличие в выявляемом у животных симптомокомплексе нарушений поведения симптома потери способности испытывать удовольствие - аналога агедонии, ключевой характеристики меланхолической депрессии в клинике -дает основание говорить о соответствии модели также и критерию «разумности построения» по Уилнеру.
Таким образом, разработанная в исследовании новая модель экспериментального МФТП-индуцированного ДА-дефицитзависимого депрессивного синдрома у крыс в целом удовлетворяет основным современным требованиям, предъявляемым к модели при оценке ее адекватности.
Для проведения сравнительного количественного анализа степени снижения мотивационного уровня у животных в условиях различных воздействий, а также поиска корреляционных взаимосвязей между тяжестью нарушений поведения и изменениями в различных физиологических системах был разработан новый метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс. В основу метода положена ранжированная шкала изменения ряда признаков снижения уровня мотивации в поведении и состоянии животных.
Для анализа взаимосвязи развития депрессивных нарушений и изменения уровня тревожности у животных на модели экспериментального депрессивного синдрома разработан новый многопараметровый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс. В основу метода положена ранжированная шкала изменения показателей поведения, характеризующих видоспецифические ответы животных на серию этологически адекватных тест-стимулов, провоцирующих проявление состояний тревожности. К преимуществам нового метода перед другими принятыми методами оценки тревожности относится возможность количественно охарактеризовать индивидуальный тревожно-фобический уровень у животных, формировать группы крыс с учетом данного уровня, многократно обследовать одних и тех же животных.
Применение новых методов оценки выраженности депрессии поведения и оценки тревожно-фобических состояний у крыс для анализа эмоциональных изменений у животных в динамике развития экспериментального депрессивного синдрома позволило выявить противоположную направленность изменения тревожности у крыс с исходно низким и исходно высоким тревожно-фобическим уровнем. У крыс с исходно низким уровнем тревожности развитие депрессии поведения сопровождалось повышением тревожно-фобического уровня, тогда как у крыс с исходно высоким уровнем тревожности, напротив, наблюдалось его снижение. Без предварительного разделения животных по исходному уровню тревожности изменений тревожно-фобического уровня у крыс в процессе развития депрессивного синдрома выявить не удавалось. Таким образом, показано, что вектор изменения тревожности при экспериментальной депрессии поведения может определяться величиной исходного тревожно-фобического уровня.
На экспериментальной модели депрессивного синдрома установлено отсутствии корреляционной взаимосвязи между величиной тревожно-фобического уровня и выраженностью депрессии поведения у крыс, что свидетельствует об определенной независимости патофизиологических механизмов развития этих эмоциональных состояний и, согласно теории генераторных и системных механизмов нервных расстройств, проявляется в структурном различии патологических систем, лежащих в основе состояний депрессии и тревожности.
Дополнительным свидетельством в пользу адекватности новой модели экспериментального МФТП-индуцированного синдрома, полученным в электрофизиологических исследованиях, служат данные об изменении характеристик КЕМ-сна у животных с введением нейротоксина по разработанной схеме. Нарушения ЯЕМ-сна у таких животных - уменьшение латентности и увеличение частоты его наступления - характерны для больных с эндогенной депрессией, что дает основание рассматривать МФТП-индуцированный экспериментальный депрессивный синдром как модель состояния по типу эндогенной депрессии.
На модели МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома выявлено снижение содержания предшественника дофамина
ДОФА и дофамина в структурах каудато-путаменального комплекса мозга на стадии выраженной депрессии поведения. Данные свидетельствуют об особой роли структур каудато-путаменального комплекса мозга в патогенезе ДА-дефицитзависимого депрессивного состояния и о возможности нарушения функциональной активности нигростриатной ДА-ергической системы мозга на стадии синтеза предшественника ДА.
Получены прямые свидетельства гиперактивации структур каудато-путаменального комплекса мозга у животных с экспериментальным МФТП-индуцированным депрессивным синдромом, подтверждаемые результатами спектрального анализа. Показана перестройка электрических процессов в мозге не только в структурах каудато-путаменального комплекса, но также в гиппокампе и сенсомоторной коре. На основе анализа результатов с позиции теории генераторных и системных механизмов нервно-психических расстройств (Крыжановский Г.Н., 1996) можно полагать, что в условиях дефицита ДА в структурах каудато-путаменального комплекса мозга крыс образуется генератор патологически усиленного возбуждения, который играет роль патологической детерминанты, формирующей патологическую систему депрессивного синдрома, объединяющую ряд структур мозга. Патологическая детерминанта вызывает активацию эмоционально-негативных зон, и это состояние поддерживается возбужденным гиппокампом, структурой, обеспечивающей реализацию эмоционального состояния. Есть основания считать, что в патологическую систему синдрома также входят и структуры неокортекса.
На основании полученных данных о различной эффективности действия буспирона в отношении предотвращения развития различных симптомов депрессивного синдрома (см. гл. 6.1.3.) и недавно полученных в наших исследованиях неопубликованных данных о разнонаправленном действии иммуностимулятора полного адъюванта Фрейнда на развитие отдельных симптомов депрессивного синдрома можно полагать, что в основе возникновения каждого из симптомов депрессивного синдрома лежит собственная патологическая подсистема, запуск которой определяется влиянием патологической детерминанты синдрома и генетической предрасположенностью субъекта.
Нарушения иммунного статуса, выявленные у крыс с МФТП-индуцированным депрессивным синдромом, а именно: снижение суммарного количества лимфоцитов, абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, абсолютного количества В-лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов, выработка аутоантител к нейромедиаторам -свидетельствуют о развитии у крыс с депрессивным синдромом состояния вторичного иммунодефицита, что характерно для депрессивных состояний в клинике. В лечебной практике применяют иммуномодуляторы для терапии синдрома хронической усталости, при котором в большом проценте случаев у больных встречаются признаки депрессии и иммунная дисфункция (Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., 1998; Арцимович Н.Г. и др., 1999). Существует и представление о том, что депрессивная симптоматика у пациентов с синдромом хронической усталости возникает вторично или имеет общую патофизиологическую основу с иммунологической дисфункцией (Нюкле I. а1., 1992). Известно, что снижение ДА-синтезирующей функции нигростриатных нейронов, вызванное различными факторами, в том числе и действием нейротоксина МФТП, приводит к угнетению способности к иммунному ответу (Альперина Е.Л., 1994; Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1993). С учетом этих данных, а также на основе результатов собственных исследований, свидетельствующих о снижении функции ДА-ергической системы в стриатуме (см. гл. 8) и формировании генератора патологически усиленного возбуждения в структурах каудатопутаменалыюго комплекса у крыс с МФТП-индуцированным депрессивным синдромом (см. гл. 7.1.), можно рассматривать развивающееся иммунодефицитное состояние у крыс с позиции нейрогенного иммунодефицита, причиной которого являются дизрегуляторные расстройства в одном из звеньев центрального аппарата нейроиммуномодуляции - структурах нигростриатной системы (Крыжановский Г.Н. и др., 1997).
Наличие антител в высоких титрах у крыс с депрессивным синдромом отражает деструктивные процессы в ЦНС и нарушение функции гематоэнцефалического барьера, что является фактором риска дисфункции нервной системы (Крыжановский Г.Н. и др., 1997). Специфические антитела могут играть как пато-, так и саногенетическую роль в механизмах развития различных форм патологии, в частности, ДА-зависимой патологии (см. гл. 2.4.). На модели экспериментального депрессивного синдрома получены данные о разной динамике изменения уровня и частоты встречаемости аутоантител к ДА и 5-НТ в сыворотке крови крыс в процессе развития депрессивной симптоматики и восстановления поведенческой активности: после исчезновения основных проявлений депрессивного синдрома резко снижаются уровень и частота обнаружения антител к дофамину, тогда как уровень и частота обнаружения антител к серотонину остаются неизменными. На основании этих данных можно предполагать разную роль антител к нейромедиаторам в патогенезе депрессивного расстройства, в частности, результаты исследования позволяют говорить о связи аутоантител к ДА с поведенчески выраженной депрессией.
Развитие депрессии поведения у крыс с исходно высоким тревожно-фобическим уровнем сопровождается снижением сенсомоторной реактивности, оцениваемой по изменению акустического стартл-ответа. Снижение амплитуды акустического стартл-ответа и, в большей степени, снижение его предстимульного торможения, вероятно, может служить характеристикой развития дофамин-дефицитзависимых депрессивных состояний. Снижение предстимульного торможения свидетельствует о нарушении тормозных процессов и о развитии пластических изменений в ЦНС у животных с депрессивным синдромом. Это может проявляться в изменении чувствительности центральных ДА рецепторов прилегающего ядра (Swerdlow N.R. et al., 1990b) или дорзального стриатума (Swerdlow N.R. et al., 1991) и ослаблении тормозных стрио-паллидарных влияний. Таким образом, можно полагать, что, помимо структур каудато-путаменального комплекса мозга, в патологическую систему депрессивного синдрома также входят также структуры прилегающего ядра (nucleus accumbens) и бледного шара (globus pallidus). Эксперименты показали, что изменение предстимульного торможения наблюдается у крыс с депрессией поведения в ранний восстановительный период после отмены МФТП. Это позволяет думать о том, что развивающиеся в указанных структурах пластические перестройки являются следствием деятельности первичной патологической системы депрессивного синдрома либо отражением ее экспансии за счет структур, которые испытывают влияние патологической детерминанты. В последнем случае структура, непосредственно связанная с первичной детерминантой, сама может стать вторичной детерминантой, при этом не происходит существенных изменений в организации патологической системы депрессивного синдрома, но наблюдается утяжеление симптоматики, выражающееся в значительном снижении сенсомоторной реактивности. Известно, что в модуляции предстимульного торможения играет роль каудальное ретикулярное ядро моста (Miserendino M.J., Davis М., 1993); в модуляции изменений REM-сна при депрессии также принимают участие структуры понтопедункулярной области (pedunculopontine region), локализованной в верхних отделах ствола мозга (Mallick B.N. et al., 1989; Rye
D.B., 1997). В наших исследованиях у крыс с депрессивным синдромом наблюдались как снижение предстимульного торможения, так и нарушения REM-сна, причем, последние обнаруживались на ранних стадиях развития депрессивного синдрома. На основании этих данных можно полагать, что структуры понтопедункулярной области также вовлечены в патологическую систему депрессивного синдрома, вызванного введением МФТП.
Развитие депрессивной симптоматики сопровождается возникновением гипералгезии на термические стимулы у животных с исходно высоким уровнем порогов термических болевых реакций, которая сохраняется в течение 1-3 недель после окончания депрессогенного воздействия. Известно, что в структурах стриатума и бледного шара находятся нейроны, отвечающие на болевую стимуляцию разной модальности, в том числе на термические стимулы (Bernard J.F. et al., 1992; Huang G.F. et al., 1993). Можно представить, что при развитии МФТП-индуцированного депрессивного состояния в процесс вовлекаются нейроны, ответственные за восприятие и реализацию ответа на термические болевые стимулы, вследствие чего формируется патологическая алгическая система. Структурные составляющие двух патологических систем - депрессии и боли, - различны, но патологическая детерминанта обеих систем сформирована в структурах стриатума. В пользу предположения о независимости двух систем свидетельствует отсутствие корреляционной связи между степенью выраженности депрессии поведения и снижением порогов болевой чувствительности у животных.
Данные психохирургии (Каплан Г.И., Сэдок Б. Дж., 1998; Шустин В.А. и др., 1997) свидетельствуют, что в случаях тяжелых терапевтически некурабельных депрессивных расстройств эффективными являются такие вмешательства, при которых в качестве структуры-мишени используются поясная извилина (gyrus cinguli, поле 24 по Бродману, таламо-фронтальные пути) (Синельников Р.Д., 1974), дорсо-медиальные ядра таламуса, а также