Токсическое поражение печени сульфасалазином Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Коренева И. Н., Муравьев Ю. В., Евсикова М. Д.
Описана 31 -летняя больная РА , у которой на 10-15 день лечение сульфасалазином в дозе 1.5 г/кг развилась лекарственная реакция в виде лихорадки, лимфаденопатии, миалгий, расширенных геморрагических высыпаний и клиники токсического гепатита с резким повышением печёночных ферментов. Отмена препарата и применение ГКС в/в и пер ос в течение месяца привело к ликвидации всех признаков тяжёлой лекарственной реакции.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Коренева И. Н., Муравьев Ю. В., Евсикова М. Д.
Текст научной работы на тему «Токсическое поражение печени сульфасалазином»
Ю.В.Муравьев, М.Д.Евсикова, И.Н. Коренева
ТОКСИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ СУЛЬФАСАЛАЗИНОМ
Ю.В.Муравьев* М.Д.Евсикова*, И.Н. Коренева **
Институт ревматологии РАМН*. Городская клиническая больница №24**. Москва
Описана ЗI -летняя больная РА, у которой на 10-15 день лечение сульфасалазином в дозе 1.5 г/кг развилась лекарственная реакция в виде лихорадки, лимфаденопатии, миалгий, расширенных геморрагических высыпаний и клиники токсического гепатита с резким повышением печёночных ферментов. Отмена препарата и применение ГКС в/в и пер ос в течение месяца привело к ликвидации всех признаков тяжёлой лекарственной реакции.
Ключевые слова: сульфасалазин. гепатит. РА.
Сульфасалазин, относящийся к медленнодействующим антиревматнческнм препаратам, по химическому строению является азосоединением сульфаппрццнна (сульфидина) с салициловой кислотой [1].
В 1978 г в печати появились первые сообщения о случаях гепатотоксичности, обусловленной применением сульфасалазнна при язвенном колите и характеризующейся повышением печеночных ферментов, сыпью и лихорадкой [6,7,12,13]. Отмена препарата приводила к быстрой нормализации измененных показателей, что подтверждено дальнейшими наблюдениями [17]. При проведении дифференциальной диагностики различных повреждений печени сульфасалазин стали рассматривать как один нз возможных этиологических факторов. Токсический сульфа-салазиповый гепатит, подтвержденный морфологическим исследованием биоптатов печени, после возобновления терапии рецидивирует [10], что может сопровождаться ней-ротоксическими симптомами [18]. При нарастании активности печеночных ферментов у больных ревматоидным артритом (РА), получающих сульфасалазин, следует исключить лекарствешгую гспатотокспчность [8]. Описаны фатальные исходы печеночной недостаточности, когда выраженные изменения функциональных проб печени, возникшие в период терапии сульфасалазином. нарастали несмотря на отмену препарата [11,14]. Изменение функциональных проб печени может сопровождаться такими системными проявлениями как лимфаденопатия, кожная сыпь, анемия, тромбоцитопения [9]. Описано развитие макулопапулярной сыпи, покрывавшей все тело за исключением ладонных и подошвенных поверхностей, с высокой лихорадкой, гепатомегалией, лейкемоидной реакцией с эозинофилией [5]. Сульфасалазнновый гепатит может осложниться диффузным церебральным микроаигинтом с соответствующей неврологической симптоматикой (монопарез, ступор, кома); после внутривенного введения ме-гипреда произошло выздоровление [16]. Описан летальный исход при развитии некротизирующего панкреатита на фоне сульфасалазннового гепатита [15]. Предполагается, что причиной возникновения гнперчувствнтельности к сульфасалазину, которую связывают с его сульфаниламидной часгыо. является реактивация человеческого вируса герпеса 6. поскольку у двух больных соответственно через 18 и 32 дня от начала терапии возникла макулонапулярная
Адрес для переписки:
II5522. Москва. Каширское шоссе. 34-а Институт ревматологии РАМН, тел.: (1)95) 114-34-29.
сыпь с эксфолнатнвным дерматитом, лихорадка, лнмфоа-денопатня, лейкоцитоз, нарушение функциональных проб печени и почек; выявлены высокие титры 1йО антител к вирусу герпеса 6, у одного он был изолирован из моноцитов [20]. В последнее время показано, что и месалазин, ами-иосалициловый дериват, также может вызвать токсический гепатит [3]. Два недавних случая, когда у 10 летних детей соответственно на 21-й и 10-й день терапии появились лихорадка, фарингит, сыпь, затем желтуха и нарастающая печеночная недостаточность (препарат был отменен на 29-й и 24-й день), потребовавшая трансплантации печени, заставили обсуждать вопрос о запрещении назначения сульфасалазнна детям [4].
В листке-вкладыше к препарату отмечено, что сульфасалазин независимо от дозы может вызвать следующие явления: повышение температуры тела, уртикарную сыпь, гепатит. В лиегке-вкладыше новой редакции, одобренным Фармакологическим комитетом Минздрава России 30 декабря 1999г, приказ № 116 в разделе “Побочные явления”, наряду с другими, перечислены также гепатит и аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка и анафилактический шок).
Приводим собственное наблюдение:
Больная К., 1966г.р., находилась на стационарном лечении в одной из клиник г. Москвы, где был диагностирован серопознтивный РА, акт. 1 степени, стадия I, ФНС-1 и проводилась терапия НПВП, а с 1.10.97г к лечению добавлен сульфасалазин. Побочных реакций на фоне приема лекарственных средств не отмечалось, и 3.10.97г пациентку выписывали с рекомендациями продолжить прием НПВП (днклофенак, ортофен или вольтарен) в сочетании с сульфасалазином в дозе 1,5 г/сут и повторной консультацией через 6 мес.
10.10.97г (10-й день приема сульфасалазнна) больная обратила внимание на увеличение заднешейных лимфоузлов, болезненность их при пальпации, с ll.10.97r появилась субфебрильная температура, в связи с чем самостоятельно добавила ианадол и вызвала участкового терапевта, который диагностировал острое респираторное заболевание. К проводившемуся лечению добавлен бисен-тол. В течение последующих трех дней состояние не улучшалось, и с 15,10.97г появились геморрагические высыпания на коже лица с зудом, боли в мышцах, фебрильная температура. Прием всех лекарственных средст в был прекращен, кроме парацетамола с целью снижения температуры, а с 16.10.97r по 18.10.97г - добавлен ампициллин. К 21.10.высыпания приняли генерализованный характер. Сыпь распространялась сверху вниз, сопровождалась зу-
дом кожи, приобрела сливной характер. На фоне высокой лихорадки было 2 эпизода потери сознания. 23.l0.97r по скорой помощи, пациентку доставляют в приемное отделение инфекционной больницы с направительным диагнозом “корь”, где при осмотре данных за инфекционное заболевание не обнаружено и больную направляли в отделение лекарственной патологии ГКБ № 24. Состояние при поступлении тяжелое: лихорадка 40° С, выявлено значительное повышение печеночных ферментов: ACT 123 ед/ л. АЛТ 193ед/л при норме 5-40 ед/л,гамма -ГТП 255ед/л при норме 5-50ед/л, ЩФ 615 (норма 8-290 ед/л), ЛДГ 690 (норма 230-460 ед/л), на основании чего выставлен диагноз: лекарственный гепатит. Начата терапия преднизолоном в/в ка-пельно. дексазоном внутрь, (начиная с 8таб/сут с постепенным снижением) в течение месяца, десенсебилизирую-
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах, Т.2.-10-е изд.стер. М., Медицина. 1987. 576.
2. МКБ - Международная статистическая классификация болезнен и проблем, связанных со здоровьем: 10-н пересмотр. T.I. ВОЗ. Женева, 1995.
3- Barraso N.. Leo Е„ Guil A. el al. Non-immunoallergic hepatotoxicity due mesalazine. Gastroenterol.Hepatol., 1999, 22. 4,176-179
4. Besuard М.. Debray D.. Durand P. et al. Fulminant hepatitis in two children treated with sulfasalazine lor Crohn disease Arch.Pediatr.. 1999. 6. 6. 643-646.
5. Boyer D.L., Li B.U.. Fyda J.N., Friedman R.A. Sulfasalazine-induced hepatotoxicity in children with inflammatory bowel disease. J. Pediater. Gastroenterol, Nutr., 1989, 8, 4. 528-532,
6. Callen J.P., Soderstorm R.M., Granulematous hepatitis associated with salicylazosulfapyridine therapy. South. Med. J., 1978, 71, 9. 1159-1160.
7. Chester A.C.. Diamond L.H., Schreiner G.E. Hypersensitivity to salicylazosulfapyridine renal and hepatic toxic reactions. Arch.Intern.Med., 1978. 138. 7. 1138-1139.
8. Farr М., Simmons D.P.. Bacon P.A. Raised serum alkaline phosphatase and aspartate transaminase levels in two rheumatoid patiens treated with sulphasalazine. Ann.Rhcum.Dis., 1985. 44. II. 798-800.
9. Gremse D.A., Bancroft J., Moyer M.S. Sulfasalazine hypersensitivity with hepatotoxicity. trombocytopenia.and ervtroid hyperplasia. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.. 1989. 9. 2, 261263.
10. Gulley R.M., Mirza A-, Kelley C.E. Hepatotoxicity of salicy-lazosulfapyridine: a case report and review of the literature. Am.J.Gastrointestinal., 1979. 75, 5. 561-564.
щнмн препаратами. Выписана через месяц в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога. Печеночные ферменты нормализовались. До весны !998г не принимала никаких лекарственных препаратов.
Описанный случаи демонстрирует сложности, с которыми приходиться сталкиваться участковым врачам, наблюдающим больных РА. при проведении комплексной антиревматической терапии. По-видимому, с этим связано дополнительное симптоматическое назначение лекарств, которые могли усугубить гепатотоксическое действиесуль-фасалазина (парацетамол и особенно бисептол). Для дальнейшего статистическогой учета представляется целесообразным кодировать и регистрировать это побочное действие сульфасалазнна в соответствии с МКБ-10: K7I -токсическое поражение печени (в том числе лекарственное).
11. Haines J.DJr. Hepatotoxicity after treatment with sulfasalazine. Postgrad. Med., 1986. 79. 6. 193-4. 197-198.
12. Kanner R.S., Tedesco F.J.. Kaiser M.H.. Azulfidine (sulfasalazine) induced hepatic injury. Am. J. Dig. Dis.. 1978, .23, 10, 956-958.
13. Mihas A.A.. Goldenberg D.J.. Slaughter R.l. Sulfasalazine toxic reactions, hepatitis, fever and skin rash with hvpocomplement-mia and immune complexes. JAMA. 1978. 239. 24. 25902591.
14. Ribe J., Benkov K.J.. Thung S.N.. et al. Fatal massive hepatic necrosis:a probable hypersensitivity reaction to sulfasalazine. Am.J.Gastroenterol., 1986, 81. 3. 205-208.
15. Rubin R. Sulfasalazine-induced fulminant hepatic failure and necrotizing pancreatitis. Am.J.GaslroenteroI.. 1994. 89. 5, 789791.
16. Schoonjans R.. Mast A., Van den Abeelc G- et al. Sulfasalazine-associated encephalopathy in a patient with Crohn's disease, Am.J.Gastroenterol., 1993, 88. 10, 1759-1763.
17. Senturk Т.. Aydintung A.O., Durzun N.. Tokgoz G. Sezures and hepatotoxicity following sulphasalazine administration. Rheumatol.Int., 1997. 17. 2. 75-77,
IS. Smith M.D., Gibson G.E.. Rowland R. Combined hepatotoxic-ity and neurotoxicity following sulfasalazine administration. Aust. N. Z. J. Med., 1982. 12, 1. 76-80.
19. Sotolongo R.P., Neebe L.I., Rudzki C„ Ishak K.G. Hypersensitivity reaction to sulfasalazine with severe hepatotoxicity. Gastroenterol., 1978. 75, I, 95-99.
20. Tohyania M„ Yahata Y.. Yasukawa M. el al. Severe hypersensitivity syndrome due to sulfasalazine associated with reactivation of human herpesvirus 6. Arch. Dermatol.. 1998, 134, 9. 1113-Г117.